Dr Weiswald, lauréat du 15ᵉ Prix de biologie Alfred Kastler, nous présente les « tumoroïdes » : une alternative prometteuse à l’expérimentation animale. Elle consiste à étudier les cellules cancéreuses dans un microenvironnement complexe, sans recourir à l’implantation chez la souris.
L’innovation au service de la recherche
Le cancer représente aujourd’hui l’un des plus grands défis de santé publique à l’échelle mondiale. Chaque année, des millions de personnes sont touchées, et malgré des progrès majeurs en matière de diagnostic et de traitement, de nombreux cancers restent difficiles à guérir.
Cette difficulté s’explique en grande partie par la complexité de la maladie : chaque tumeur est différente, et même au sein d’un même patient, les cellules cancéreuses peuvent présenter une grande diversité. Face à cette réalité, la recherche en cancérologie doit sans cesse innover pour mieux comprendre les mécanismes de la maladie, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et proposer des traitements plus efficaces et mieux adaptés à chaque patient.
Pour y parvenir, les scientifiques s’appuient sur des modèles expérimentaux, véritables « copies » simplifiées des tumeurs, qui permettent d’étudier leur comportement et de tester des médicaments en laboratoire.
Pendant des décennies, deux grands types de modèles ont été utilisés : les cultures de lignées cellulaires cancéreuses et les modèles animaux. Ces approches ont permis des avancées considérables dans notre compréhension du cancer et dans le développement de nombreux traitements. Toutefois, elles présentent certaines limites qui contribuent probablement au taux d’échec encore élevé des médicaments anticancéreux lors des essais cliniques. En effet, de nombreuses molécules prometteuses dans les modèles précliniques se révèlent finalement insuffisamment efficaces chez les patients.
Ce constat a conduit les chercheurs à développer des modèles plus représentatifs de la réalité biologique des tumeurs humaines. Parmi eux, les organoïdes tumoraux, ou tumoroïdes, constituent aujourd’hui l’une des approches les plus prometteuses.
Des modèles historiques indispensables mais encore imparfaits
Les lignées cellulaires tumorales ont longtemps constitué la base de la recherche en cancérologie. Il s’agit de cellules cancéreuses prélevées chez des patients puis cultivées en laboratoire, généralement sous forme de tapis de cellules. Ces modèles sont relativement simples à utiliser : ils se multiplient rapidement, sont peu coûteux et permettent de tester facilement de nombreuses molécules.
Cependant, leur simplicité est aussi leur principale limite. En effet, au fil du temps, ces cellules s’adaptent à leur environnement artificiel et subissent des modifications génétiques. Elles s’éloignent progressivement de la tumeur d’origine et ne reproduisent plus fidèlement ses caractéristiques. De plus, elles perdent souvent l’hétérogénéité qui caractérise les tumeurs humaines, c’est-à-dire la coexistence de différentes populations cellulaires aux comportements variés.
Surtout, ces modèles ne prennent en compte qu’un seul type cellulaire : les cellules cancéreuses elles-mêmes. Ils ne reproduisent pas l’environnement dans lequel évolue la tumeur chez le patient, appelé microenvironnement tumoral, qui comprend notamment des cellules stromales (comme les fibroblastes et les vaisseaux sanguins) et des cellules du système immunitaire.
Or, ces interactions jouent un rôle majeur dans la croissance tumorale, la dissémination des cellules cancéreuses et la réponse aux traitements. Leur absence constitue l’une des principales limites des cultures cellulaires en monocouche, qui ne reproduisent qu’imparfaitement l’organisation et la complexité des tumeurs observées chez les patients.
Pour pallier en partie ces limites, les chercheurs ont recours aux modèles animaux. En implantant des lignées de cellules tumorales humaines chez la souris, il est possible de réintroduire un environnement plus complexe, permettant certaines interactions entre la tumeur et les tissus environnants. Ces modèles ont permis de mieux comprendre de nombreux mécanismes biologiques et de tester des traitements dans des conditions plus proches de la réalité.
Cependant, ces modèles reposent généralement sur des souris immunodéprimées pour que les tumeurs puissent se développer, ce qui signifie que le système immunitaire est absent ou fortement altéré.
Ainsi, même si ces modèles se rapprochent davantage de la réalité biologique, ils ne permettent pas de reproduire pleinement l’ensemble des interactions présentes chez l’humain.
Une amélioration notable a été apportée par les xénogreffes dérivées de patients (PDX), dans lesquelles des fragments de tumeurs humaines sont directement implantés chez la souris. Ces modèles conservent mieux les caractéristiques des tumeurs d’origine et permettent parfois de prédire la réponse des patients aux traitements. Toutefois, la mise en place de ces modèles animaux est longue, coûteuse et difficilement compatible avec des tests à grande échelle. Ils soulèvent surtout des questions éthiques importantes liées à l’utilisation d’animaux en recherche.
Enfin, les différences entre les espèces limitent parfois la transposition des résultats à l’humain.
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L’émergence des tumoroïdes : une révolution en cancérologie
C’est dans ce contexte qu’une nouvelle génération de modèles a vu le jour : les tumoroïdes, également appelés organoïdes tumoraux. Ces structures tridimensionnelles sont obtenues à partir de cellules issues directement des tumeurs de patients. Placées dans un environnement spécifique, riche en facteurs de croissance et dans un gel protéique appelé matrice extracellulaire, ces cellules possèdent une capacité remarquable : elles peuvent s’organiser spontanément pour former des structures complexes en trois dimensions qui reproduisent une partie de l’architecture et du comportement des tumeurs.
Cette approche trouve son origine dans des travaux fondamentaux sur les cellules souches. Les conditions de culture utilisées aujourd’hui pour les tumoroïdes ont en effet été développées initialement pour permettre à des cellules souches adultes normales de s’auto-organiser en structures tridimensionnelles appelées organoïdes, capables de reproduire la microanatomie et certaines fonctions des organes dont elles sont issues. Ces avancées ont ensuite été adaptées aux cellules tumorales pour générer des organoïdes cancéreux, ou tumoroïdes. Les tumoroïdes sont parfois présentés comme des « mini-tumeurs » cultivées en laboratoire.
Cette expression est pratique pour comprendre leur principe, mais elle reste en partie abusive. En effet, si ces modèles reproduisent fidèlement de nombreuses caractéristiques des tumeurs, ils sont généralement constitués principalement de cellules cancéreuses et ne contiennent pas, ou très peu, les autres acteurs présents dans une tumeur réelle, comme les cellules immunitaires, les fibroblastes ou les vaisseaux sanguins. Ils ne reproduisent donc pas encore l’ensemble du microenvironnement tumoral. Malgré cette limite, leur organisation en trois dimensions constitue un avantage majeur par rapport aux cultures cellulaires classiques en deux dimensions. Elle permet de mieux reproduire la façon dont les cellules interagissent entre elles et s’organisent au sein de la tumeur. Surtout, les tumoroïdes conservent une grande partie des caractéristiques de la tumeur dont ils sont issus : leur profil génétique, leur organisation cellulaire, leur hétérogénéité et souvent leur réponse aux traitements. Même s’ils ne reproduisent pas encore parfaitement toutes les interactions avec le microenvironnement tumoral, ils constituent aujourd’hui l’un des modèles les plus fidèles disponibles pour étudier le cancer en laboratoire.
Des outils puissants pour la recherche et le développement de médicament
Les tumoroïdes présentent de nombreux avantages pratiques qui en font des outils de choix pour la recherche. Ils peuvent être établis à partir de petites quantités de tissu, comme une simple biopsie, ce qui facilite leur utilisation en pratique clinique. Leur mise en culture est relativement rapide, et leur taux de succès est élevé comparé à d’autres modèles, permettant d’obtenir des résultats exploitables dans des délais compatibles avec les enjeux de la recherche translationnelle.
Un atout particulièrement important des tumoroïdes est leur capacité à être conservés sur le long terme grâce à la congélation. Cette propriété permet de constituer de véritables biobanques de tumoroïdes, représentant la diversité des tumeurs rencontrées chez les patients. Ces collections sont extrêmement précieuses : elles permettent de conserver des modèles fidèles de tumeurs à un instant donné, puis de les décongeler ultérieurement pour tester de nouvelles molécules, valider des hypothèses ou comparer différentes stratégies thérapeutiques. Elles offrent ainsi la possibilité de réinterroger, parfois plusieurs années plus tard, des échantillons tumoraux avec des outils ou des traitements qui n’étaient pas disponibles au moment du prélèvement.
Les biobanques constituent également une ressource essentielle pour mutualiser les modèles entre équipes et favoriser les collaborations à grande échelle.
Par ailleurs, les tumoroïdes se prêtent particulièrement bien aux approches de modification génétique. Il est possible d’introduire, de corriger ou d’inactiver certains gènes afin d’étudier leur rôle dans la progression tumorale ou dans la réponse aux traitements. Cette capacité offre un levier puissant pour décrypter les mécanismes du cancer et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
Enfin, les tumoroïdes sont de plus en plus utilisés dans des approches de criblage à haut débit. Concrètement, il s’agit de tester simultanément des dizaines, voire des centaines de molécules ou de combinaisons thérapeutiques sur des collections de tumoroïdes issus de différents patients grâce à des automates dédiés.
Toutefois, ces approches à haut débit sont encore en développement et nécessitent d’importantes optimisations méthodologiques avant de pouvoir être largement standardisées. Elles font actuellement l’objet de nombreux travaux au sein des plateformes spécialisées du réseau thématique Organoïdes soutenu par l’Inserm et le CNRS, dont la plateforme ORGAPRED à Caen que nous avons créée. L’objectif est d’automatiser et de fiabiliser ces analyses à grande échelle afin d’accélérer l’évaluation de nouvelles molécules et de nouvelles combinaisons thérapeutiques. À terme, ces développements pourraient permettre d’identifier plus rapidement les stratégies les plus prometteuses et de faciliter la mise au point de nouveaux traitements.
Vers une médecine personnalisée
L’un des aspects les plus prometteurs des tumoroïdes est leur potentiel en médecine personnalisée. Chaque cancer étant unique, un traitement efficace pour un patient peut ne pas fonctionner pour un autre. Aujourd’hui, le choix des traitements repose en grande partie sur des critères statistiques et sur l’expérience clinique. Les tumoroïdes pourraient changer cette approche en permettant de tester directement les traitements sur les cellules tumorales du patient. En pratique, il serait possible de prélever une biopsie, de cultiver des tumoroïdes en laboratoire, puis de tester différentes options thérapeutiques.
Les résultats obtenus pourraient guider le choix du traitement le plus efficace pour le patient concerné, lui éviter des traitements inutiles et optimiser les chances de succès de sa prise en charge.
De nombreuses études réalisées dans différents types de cancers, y compris celles menées au sein de notre laboratoire, ont montré que la réponse des tumoroïdes aux traitements est souvent corrélée à celle observée chez les patients dont ils sont issus. Toutefois, plusieurs étapes restent nécessaires avant que ces tests puissent être utilisés de façon courante à l’hôpital. Les chercheurs doivent encore démontrer, sur un grand nombre de patients, que les résultats obtenus avec les tumoroïdes permettent réellement de mieux choisir les traitements.
Il faut également harmoniser les méthodes utilisées par les différents laboratoires et s’assurer que les résultats puissent être obtenus suffisamment rapidement pour être utiles aux médecins et aux patients.
Même si ces défis restent importants, les progrès réalisés ces dernières années sont très encourageants. Si ces travaux se confirment, les tumoroïdes pourraient devenir dans le futur un outil complémentaire pour aider les médecins à choisir le traitement le plus adapté à chaque patient, en tenant compte des caractéristiques propres de sa tumeur.
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Comprendre la résistance aux traitements et identifier des marqueurs prédictifs de la réponse
Un autre enjeu majeur en cancérologie est la résistance aux traitements. De nombreux patients répondent initialement à une thérapie, mais celle-ci peut devenir moins efficace avec le temps lorsque certaines cellules cancéreuses parviennent à survivre et à continuer de se développer. Les tumoroïdes offrent une opportunité unique pour étudier ce phénomène.
En observant comment les différentes cellules présentes dans ces modèles réagissent aux traitements, les chercheurs peuvent mieux comprendre pourquoi certaines survivent alors que d’autres disparaissent. Ces connaissances pourraient permettre de mettre au point de nouvelles stratégies pour empêcher ou retarder l’apparition de résistances.
Les tumoroïdes peuvent également aider à identifier des caractéristiques biologiques associées à une bonne ou à une mauvaise réponse aux traitements. À terme, ces informations pourraient permettre aux médecins de mieux orienter les patients vers les thérapies ayant le plus de chances d’être efficaces dans leur situation.
Une alternative à l’expérimentation animale
Les tumoroïdes s’inscrivent dans une démarche visant à réduire et mieux cibler l’utilisation des animaux en recherche. Ils permettent de tester en laboratoire un très grand nombre de molécules, mais aussi de nombreuses combinaisons de traitements, sur des modèles proches des tumeurs réelles des patients. Ceci permet de faire une première sélection des stratégies thérapeutiques les plus prometteuses avant de passer aux études chez l’animal. Dans notre laboratoire notamment, les modèles développés au cours des dernières années ont déjà contribué à démontrer l’intérêt de plusieurs approches innovantes, illustrant le potentiel de ces outils pour accélérer le développement de futurs traitements. Parce qu’ils reproduisent assez fidèlement les caractéristiques des cancers des patients, ils permettent d’avoir plus de confiance dans les résultats observés en laboratoire. Cela aide à mieux identifier les traitements qui ont de réelles chances d’être efficaces chez l’homme.
Des modèles en constante évolution
Bien que très prometteurs, les tumoroïdes ne reproduisent pas encore parfaitement toute la complexité des tumeurs humaines. En particulier, ils ne prennent pas toujours en compte certaines interactions importantes avec le système immunitaire ou avec les tissus environnants. Pour répondre à ces limites, les chercheurs développent des modèles de plus en plus sophistiqués. Ils peuvent par exemple intégrer directement des cellules immunitaires ou les vaisseaux sanguins, afin de se rapprocher davantage de la réalité biologique de la tumeur.
D’autres approches reposent sur les technologies microfluidiques. Il s’agit de dispositifs de très petite taille, de l’ordre du micromètre, dans lesquels circulent de minuscules quantités de liquide à travers des canaux extrêmement fins, un peu comme un « réseau de mini-tuyaux » reproduisant la circulation de fluides dans le corps. Ces systèmes permettent de contrôler précisément l’environnement des cellules et de reproduire certains échanges entre différents tissus ou organes. Lorsqu’ils sont utilisés pour la recherche sur le cancer, ces dispositifs sont parfois appelés « tumeur sur puce », car ils permettent de modéliser de manière simplifiée les interactions entre une tumeur et d’autres organes.
Ces approches ouvrent ainsi de nouvelles perspectives pour étudier la progression du cancer et les effets des traitements dans un environnement encore plus proche de la réalité physiologique.
Des plateformes pour structurer et accélérer la recherche
Le développement des tumoroïdes a conduit à la création de plateformes spécialisées, qui mettent cette technologie à disposition des chercheurs, des médecins et des partenaires industriels. Ces structures jouent un rôle important en regroupant les compétences, les équipements et les modèles nécessaires à la culture des tumoroïdes. Elles permettent également de partager ces modèles entre équipes de recherche, évitant ainsi que chaque laboratoire ait à les développer de son côté.
Certaines plateformes, comme notre plateforme ORGAPRED, disposent d’équipements automatisés permettant de cultiver et d’analyser un grand nombre de tumoroïdes. Ces plateformes constituent également des collections de modèles issus de différents types de cancers, qui peuvent être conservés sur le long terme et réutilisés pour de nouvelles études.
Ces ressources sont particulièrement précieuses pour évaluer de nouveaux traitements développés par des équipes académiques ou des industriels et pour comparer leur efficacité sur différents profils de tumeurs. En favorisant les collaborations et le partage des modèles, ces plateformes contribuent à accélérer la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques et limiter les essais inutiles sur l’animal.
Quelles perspectives pour l’avenir ?
Les tumoroïdes représentent aujourd’hui une avancée majeure dans la recherche sur le cancer, mais leur potentiel est encore loin d’être pleinement exploité. À l’avenir, ils pourraient aider les médecins à choisir plus précisément les traitements les plus adaptés à chaque patient.
L’idée serait de tester différentes options thérapeutiques directement sur des modèles dérivés de la tumeur du patient afin d’identifier celles qui ont le plus de chances d’être efficaces. Ces modèles pourraient également accélérer la mise au point de nouveaux médicaments. En permettant de repérer plus rapidement les traitements prometteurs et d’écarter ceux qui sont inefficaces, ils pourraient réduire le temps et les ressources nécessaires avant le passage aux essais chez l’homme.
Pour exploiter pleinement les informations générées par ces modèles, de nouveaux outils d’analyse sont également en cours de développement. L’intelligence artificielle pourrait ainsi jouer un rôle important en aidant les chercheurs à analyser les très grandes quantités de données produites par les tumoroïdes et à identifier plus rapidement les facteurs associés à la réponse aux traitements.
Parallèlement, les chercheurs cherchent à rendre ces modèles toujours plus proches des tumeurs réelles. L’intégration de différentes composantes du microenvironnement tumoral, comme les cellules immunitaires ou les vaisseaux sanguins, constitue déjà un axe majeur de recherche. Cette volonté de reproduire plus fidèlement la complexité du corps humain va encore plus loin avec le développement de modèles dits « multi-organes » ou « multi-compartiments ».
Grâce notamment aux technologies microfluidiques, il devient possible de connecter plusieurs types d’organoïdes avec des tumoroïdes au sein d’un même dispositif. Ces systèmes permettent de reproduire, de manière simplifiée, certaines interactions entre une tumeur et d’autres organes, comme le foie, qui transforme de nombreux médicaments, ou le cœur. Ils permettent ainsi d’étudier de façon plus réaliste le devenir des traitements dans l’organisme et leurs effets sur différents tissus. À plus long terme, ces différentes innovations pourraient permettre de reproduire en laboratoire une part croissante de la complexité de l’organisme humain. En se rapprochant davantage de la réalité biologique, ces modèles pourraient répondre à un nombre croissant de questions de recherche aujourd’hui étudiées uniquement chez l’animal, contribuant ainsi à réduire progressivement le recours à l’expérimentation animale.
Conclusion
Les tumoroïdes représentent une avancée majeure dans la recherche sur le cancer. En permettant de cultiver en laboratoire des modèles qui conservent de nombreuses caractéristiques des tumeurs des patients, ils offrent aux chercheurs un nouvel outil pour mieux comprendre la maladie et explorer de nouvelles pistes thérapeutiques.
Ces modèles ouvrent des perspectives très prometteuses. Ils pourraient aider à mieux adapter les traitements à chaque patient, accélérer l’évaluation de nouveaux médicaments et améliorer notre compréhension des mécanismes qui rendent certaines tumeurs sensibles ou résistantes aux thérapies.
Même s’ils ne reproduisent pas encore parfaitement toute la complexité d’un cancer, les progrès réalisés ces dernières années sont considérables. Les nouvelles générations de tumoroïdes intègrent progressivement davantage d’éléments présents dans les tumeurs réelles et permettent de mieux prendre en compte les interactions avec les autres tissus de l’organisme.
Parallèlement, les outils d’analyse fondés sur l’intelligence artificielle pourraient aider les chercheurs à tirer encore davantage d’informations de ces modèles. À terme, les tumoroïdes pourraient ainsi contribuer à rendre la recherche plus efficace, plus prédictive et plus respectueuse du bien-être animal, en limitant progressivement le recours à certaines expérimentations aujourd’hui réalisées chez l’animal.
Dr Louis-Bastien Weiswald, chercheur au centre de lutte contre le cancer François Baclesse et lauréat du 15ᵉ Prix de biologie Alfred Kastler
